Bağışıklık sistemi, evrimin inanılmaz bir başarısıdır. Her gün, bir bağışıklık hücreleri ordusu vücutta devriye gezer, bakteri ve virüs gibi istilacıların yanı sıra kontrolden çıkan kanser hücreleri gibi sıkıntılı hücreleri arar.
İşler yolunda giderse, nöbetçi hücreler patojenleri ve anormal hücreleri tanır ve onları yok etmek için diğer askerleri harekete geçirir. Bununla birlikte, bu kadar karmaşık bir sistemle birçok şey ters gidebilir ve kanser, bağışıklık tepkilerinden saklanmak veya bunları devre dışı bırakmak için çeşitli yollar geliştirmiştir.
Ancak araştırmacılar, kansere karşı bağışıklık tepkisini geri kazanmanın yollarını geliştirdiler. Bunlar, T hücrelerini frenleyen immünoterapi ilaçlarını ve doğal veya genetik olarak tasarlanmış T hücrelerini kullanan evlat edinen hücre tedavilerini içerir. Makrofajlar ve doğal öldürücü (NK) hücreler kullanan yeni tedaviler üzerinde çalışılmaktadır. Mevcut immünoterapi, tüm hastalar veya tüm kanser türleri için eşit derecede iyi çalışmıyor, ancak uzmanlar iyimser.
Massachusetts Genel Hastanesi Kanser Merkezi’nden Doktora Doktoru Marcela Maus, “İnsan bağışıklık sistemi o kadar inanılmaz derecede güçlü ki, birden fazla hedefe karşı kullanılabileceğini düşünüyoruz” diyor.
İçindekiler
Bağışıklık Sistemi
Bağışıklık sisteminin kanserle doğal olarak savaşabileceği uzun zamandır açıktı. İşlevsel bir bağışıklık sistemi olmayan fareler ve bağışıklığı zayıf olan insanlar, malignite geliştirmeye eğilimlidir. Birçok erken evre kanser asla ilerlemez ve hatta bazıları kendi başlarına remisyona girer. Ancak, Minnesota Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde Damon Runyon doktora sonrası araştırmacı olan Nicholas Jarjour, “Kanserle savaşmanın bu normal süreçleri hakkında çok fazla şey bilinmiyor” diyor.
Bağışıklık yanıtı, kemik iliğinde üretilen çeşitli beyaz kan hücreleri dizisi tarafından gerçekleştirilir (aşağıdaki “Bağışıklık Sisteminin Hücreleri” bölümüne bakın). Bağışıklık gözetimi olarak bilinen bir süreç olan patojenleri ve hasarlı hücreleri aramak için vücudu devriye gezerler. Bu, “yabancı” olarak tanınan bakteri ve virüsler için basittir. Kötü huylu hücreler normal hücrelerden türetildiği için kanserle savaşmak daha zordur. Gelişimleri sırasında vücudun kendi proteinlerini hedef alan bağışıklık hücreleri, otoimmüniteye neden olmayacak şekilde elimine edilir.
Bağışıklığın iki ana dalı, doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık sistemleridir. Bir tehditle karşılaşıldığında, doğuştan gelen veya spesifik olmayan bağışıklık sistemi ilk önce harekete geçerek yerleşik koruma sağlar. Nötrofiller ve diğer ilk müdahaleciler bakterilere, parazitlere ve alerjenlere karşı hızlı tepki verir.
Makrofajlar veya “büyük yiyiciler” patojenleri, hücresel kalıntıları ve diğer zararlı maddeleri süpürür. Doğal öldürücü hücreler, virüs bulaşmış ve kötü huylu hücreleri tanır ve yok eder. Bu bağışıklık hücreleri ayrıca, iltihabı teşvik eden ve diğer savaşçıları harekete geçiren kimyasal haberciler olan sitokinleri serbest bırakır. Antijen sunan hücreler (APC’ler) olarak bilinen nöbetçiler, B hücrelerini ve T hücrelerini uyarmak için patojenlerden (antijenler) veya anormal tümör proteinlerinden (neoantijenler) gelen proteinleri gösterir.
Jarjour, “Temel olarak, bağışıklık sistemi vücudun normal durumundan farklı bir şeyi fark etmeye bağlıdır” diyor. “Genellikle, bir tümör durumunda, mutasyona uğramış bir protein veya bağışıklık sisteminin özel olarak tanıyabileceği başka bir şey vardır. Görünüşe göre yabancı bir şeyi tanımlayabiliyorsa, bunu tümörü yok edecek bir bağışıklık tepkisi oluşturmak için temel olarak kullanabilir.”
Makrofajlar ve dendritik hücreler gibi APC’ler, doğuştan gelen bağışıklık sistemi ile belirli tehditlere yanıt veren adaptif bağışıklık sistemi arasındaki ana bağlantıdır. B hücreleri ve T hücreleri, her biri tek bir antijeni tanıyan daha özeldir. Bazı APC’ler, antijenleri, T hücrelerinin onları tanımlamayı öğrendiği lenf düğümlerine taşır.
B hücreleri, bir kilit ve anahtar gibi yabancı antijenlere bağlanan antikorlar üreten plazma hücrelerine dönüşür. B hücrelerinin kanserle mücadelede pek bir rolü yok gibi görünüyor.
T hücreleri farklı bir hikaye. CD4 “yardımcı” T hücreleri, bağışıklık tepkisini koordine eden generaller gibidir. CD8 “katil” T hücreleri, virüs veya kötü huylu hücrelerle enfekte olan hücreleri yok eden askerler gibidir. Düzenleyici T hücreleri olarak bilinen başka bir alt grup, vücuda zarar gelmesini önlemek için bağışıklık tepkilerini kapatır.
Dahası, bağışıklık sisteminin bir hafızası vardır. Bir bağışıklık tepkisi seyrini sürdürdüğünde, bir dizi uzun ömürlü bellek B hücresi ve T hücresi kalır ve bağışıklık sisteminin gelecekte aynı tehdide daha verimli tepki vermesini sağlar.
Sıcak ve Soğuk Tümörler
Ancak kanserin bağışıklık savunmalarından kaçmak için birkaç hilesi vardır. Kötü huylu hücreler kendilerini sağlıklı hücreler olarak gizleyebilir, bağışıklık sisteminin onları göremeyeceği yerlere saklanabilir, barikatlar kurabilir ve bağışıklık tepkilerini bastırabilir.
Bazen devam eden savaş, T hücrelerini bitkin ve işlevsiz bırakabilir. Ek olarak, kanserli birçok insan, yaş nedeniyle zayıflamış bir bağışıklık sistemine sahiptir ve kemoterapi ve radyasyon, bağışıklık hücrelerine zarar verebilir. Ve lösemi ve lenfoma gibi bazı kanserler, anormal beyaz kan hücreleri kontrolden çıktıkça ve işlevsel olanları dışladıkça bağışıklık sisteminin kendisini etkiler.
Jarjour, “Genel olarak, tümörlerin bağışıklık sistemini aşmasının üç yolu vardır” diyor. “Biri temelde görünmez olmaktır. Çok iyi hedefleri yoksa, bağışıklık sistemi kanser hücrelerini türetildiği normal hücrelerden ayırt edemez. Bir diğeri coğrafya. Bazı tümörler, bağışıklık hücrelerini dışarıda tutmak için engeller oluşturmada çok iyidir. Üçüncüsü, bağışıklık hücrelerinin aktif inhibisyonudur. Tümörlerin bunu yapmasının birçok yolu vardır ve bağışıklık sistemini oldukça çürük ve hırpalanmış halde bırakabilirler.”
Tümör mikroçevresi, T-hücre girişi ve hareketliliği için fiziksel ve kimyasal engeller sunar. Tümörler, bağışıklık tepkilerini baskılayan çok sayıda düzenleyici T hücresi ve tümörle ilişkili makrofajlar içerebilir. Mikroçevre genellikle hipoksik veya düşük oksijenlidir, bu da T hücre metabolizmasını bozar. Bazı kanserler, T-hücresi aktivitesi üzerinde fren görevi gören anahtarlar olan bağışıklık kontrol noktalarını ele geçirebilir. En iyi bilineni, T hücreleri üzerindeki bağışıklık tükenmesinin bir belirteci olan PD-1’dir. T hücreleri üzerindeki PD-1, tümörler üzerindeki PD-L1 proteini ile bağlandığında, T hücresi aktivitesi kapatılır; kontrol noktası inhibitörleri bu etkileşimi engeller ve frenleri serbest bırakır.
“Sıcak” ve “soğuk” tümörler arasındaki ayrım onkolojide yeni bir kavramdır. Sıcak veya iltihaplı tümörler (örneğin, melanom ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) birçok mutasyona sahiptir ve T hücrelerini çeken neoantijenleri eksprese eder. Soğuk tümörler (örneğin yumurtalık kanseri ve prostat kanseri) “bağışıklık çölleri” gibidir.
“Sıcak bir tümör, T hücreleri gibi bağışıklık hücreleri tarafından sızan bir tümördür, bu da bağışıklık sisteminin aktif olarak kanseri kontrol etmeye çalıştığını gösterir. Bu tümörlerin immünoterapiye yanıt verme olasılığı daha yüksektir, çünkü yalnızca bu yönde bir dürtüye ihtiyaçları vardır” diye açıklıyor, çalışmaları mühendislik ürünü T hücrelerini içeren Maus. “Soğuk bir tümör, T hücrelerini dışarıda tutan ve içinde bağışıklık tepkisini bastırmada özellikle iyi olan hücrelere sahip olabilen bir tümördür.”
Bağışıklık Kaçınmalarının üstesinden gelmek
Bilim adamları, bağışıklık sisteminin kanseri tanımasına ve kanserle savaşmasına yardımcı olmak için çok sayıda yaklaşım geliştirdi. Bazıları bağışıklık sistemini daha iyi çalışması için uyarır, bazıları ise etkili bir yanıtı engelleyen engelleri kaldırır.
İmmünoterapi yeni bir fikir değil. Yüzyıllar boyunca doktorlar, bir enfeksiyondan sonra tümörlerin küçülebileceğini fark ettiler. 19. yüzyılın sonlarında, “immünoterapinin babası” olarak kabul edilen William Coley, bazı kişilerin ciddi bir streptokok cilt enfeksiyonu geçirdikten sonra kanser remisyonu yaşadığını gözlemledi; daha sonra, karışık sonuçlarla bakterileri hastalara vermeye başladı.
Bağışıklık sisteminin incelikleri o zamanlar iyi anlaşılmamış olsa da, bugünün bakış açısıyla, bakterilere karşı bağışıklık tepkisinin kanser üzerinde yan etkisi olduğu görülüyor. Ancak tutarsız sonuçlar, prosedürün riskleri ve kemoterapi ve radyasyon tedavisinin ortaya çıkışı, bağışıklık temelli tedaviyi birkaç on yıl boyunca ikinci plana atmıştır.
Bu, 1980’lerde, şu anda Texas Üniversitesi MD Anderson Kanser Merkezi’nde doktora yapan James Allison ve diğerlerinin, T-hücresi antijen reseptörünü ve ilk bağışıklık kontrol noktası molekülünü keşfetmesiyle değişti ve nihayetinde kontrol noktası inhibitörü Yervoy’un (ipilimumab) onaylanmasına yol açtı. ) 2011’de. Sekiz kontrol noktası engelleyici artık birçok kanser türü için onaylanmıştır.
Kontrol noktası inhibitörleri, sıcak tümörlere karşı iyi çalışırken, bağışıklık hücrelerini dışarıda tutan soğuk tümörlere karşı çok etkili değildir. Bu yüzden araştırmacılar, soğuk tümörleri sıcak hale getirmenin yollarını araştırıyorlar. Maus, “T hücresinin mühendisliğini yapmak güçlü bir strateji çünkü genetik kodunu değiştirebilir veya onu yeniden yönlendirmek için yeni genler ekleyebilir veya soğuk tümörlere nüfuz etmeye zorlayabilirsiniz” diyor.
T hücresi aktivitesini artırmaya yönelik yaklaşımlar, bir tümör örneğinden tümör infiltre eden lenfositleri (kanıtlanmış kanser savaşçıları) toplamayı, bunları bir laboratuvarda çoğaltmayı ve hastaya geri vermeyi içerir. Bispesifik T hücresi angajeleri olarak bilinen monoklonal antikorlar, bir T hücresine ve bir tümör proteinine bağlanır ve T hücresini kansere saldıracak kadar yakınlaştırır. CAR-T (kimerik antijen reseptörü T hücresi) tedavisi, bir hastanın T hücrelerini kanseri tanıyan sentetik reseptörlerle yeniden programlar.
Araştırmacılar ayrıca hem habis hücreleri doğrudan öldüren hem de daha geniş bir bağışıklık tepkisi toplayan onkolitik virüslerin yanı sıra bağışıklık hücrelerine kanser neoantijenlerini tanımayı öğreten aşılar da geliştiriyorlar.
Şimdiye kadar, çoğu immünoterapi, bağışıklık sisteminin adaptif dalına dayanmaktadır. Ancak, CAR-NK hücreleri ve CAR-makrofajları da dahil olmak üzere, doğuştan gelen bağışıklığı düzenleyen tedaviler de iş başındadır. Araştırmacılar, bireysel bir hastanın kanserini hedef almak için özel olarak yapılmadıklarından, üretilmesi daha kolay ve daha ucuz olacak hazır tedaviler olarak kullanılabileceğini umuyorlar.
Sonuç olarak, çoğu uzman, bağışıklık tepkisinin farklı yönlerini içeren kombinasyon yaklaşımlarının -aslında aynı anda frenleri bırakıp gaza basmak- en çok umut vaat ettiğini düşünüyor. Kemoterapi ve radyasyon gibi eski beklemeler de yardımcı olabilir, çünkü ölmekte olan kanser hücreleri, bağışıklık hücrelerini harekete geçirebilecek antijenleri serbest bırakır.
Jarjour, “Son 20 yıla bakıldığında, kanser immünoterapilerinin sahneye nasıl çıktığı dikkat çekici” diyor. “Umut, kanserlerinden kararlı bir şekilde iyileşmiş bir hasta alt grubuna sahip olmaktan, bu iyileştirici tedaviyi daha fazla hastaya genişletmeye geçebilmemizdir.”
Bağışıklık Sistemi Hücreleri
- Hematopoietik kök hücreler: Her tür kan hücresine yol açan progenitör hücreler
- Nötrofiller: İlk tepki veren, patojenleri sindiren ve diğer bağışıklık hücrelerini aktive etmek için sitokinleri serbest bırakan bol miktarda kısa ömürlü beyaz kan hücreleri
- Eozinofiller: esas olarak parazitlerle savaşmaktan sorumlu doğuştan gelen bağışıklık hücreleri
- Bazofiller: histamin salgılayan ve alerjik reaksiyonlarda ve iltihaplanmada rol oynayan doğuştan gelen bağışıklık hücreleri
- Mast hücreleri: Alerjik reaksiyonlarda ve iltihaplanmada rol oynayan bağışıklık hücreleri
- Monositler: patojenleri sindiren ve sitokin üreten dolaşımdaki bağışıklık hücreleri; dokulara girdiklerinde makrofajlara ve bazen de dendritik hücrelere dönüşürler.
- Makrofajlar: Patojenleri, anormal hücreleri ve hücre kalıntılarını içine alan ve antijenleri B hücrelerine ve T hücrelerine sunan dokulardaki bağışıklık hücreleri
- Dendritik hücreler: antijenleri B hücrelerine ve T hücrelerine sunan, doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık sistemleri arasında büyük bir bağlantı görevi gören bağışıklık hücreleri
- Doğal öldürücü hücreler: virüs bulaşmış hücreleri ve kanser hücrelerini hedef alan spesifik olmayan lenfositler
- B hücreleri: Kemik iliğinde olgunlaşan ve antikor üreten plazma hücrelerine dönüşen lenfositler (hümoral bağışıklık)
- T hücreleri: Timus bezinde olgunlaşan ve hücresel bağışıklıktan sorumlu olan lenfositler
- CD4 “yardımcı” T hücreleri: B hücrelerinin ve CD8 T hücrelerinin sitokin üretimi ve aktivasyonu dahil olmak üzere immün aktiviteyi koordine eden adaptif immün hücreler
- CD8 “öldürücü” T hücreleri: virüsle enfekte hücreleri ve kanser hücrelerini yok eden adaptif bağışıklık hücreleri (sitotoksik T lenfositleri olarak da bilinir)
- Düzenleyici T hücreleri: Bağışıklık sisteminin vücuda saldırmasını önlemek için bağışıklık aktivitesini azaltan hücreler (baskılayıcı T hücreleri olarak da bilinir)
- Kırmızı kan hücreleri: vücutta oksijen açısından zengin kan taşıyan hücreler (eritrositler olarak da bilinir)
- Trombositler: Kanın pıhtılaşmasından sorumlu hücre parçaları (trombosit olarak da bilinir)
